神經系統(tǒng)（CNS）藥物的開發(fā)困難已經成為一種共識。過去的幾十年中，以MNC為代表的新藥研發(fā)公司在CNS領域群雄逐鹿，又折戟沉沙，摘下碩果的寥寥無幾。
究其原因，業(yè)內普遍認為CNS新藥研發(fā)主要面臨幾大挑戰(zhàn)：動物模型挑戰(zhàn)、臨床診斷挑戰(zhàn)、Biomarker挑戰(zhàn)及臨床試驗挑戰(zhàn)。從病理學層面而言，由于CNS疾病發(fā)病機制不清新，勢必導致大部分動物模型臨床轉化低，實驗設計困難，缺乏可以對疾病進行可觀量化和評估的疾病標志物，進一步增大了CNS藥物研發(fā)的難度。
據藥融云數據庫統(tǒng)計，CNS是目前僅次于腫瘤的第二大熱門領域，國內CNS在研管線數量排全球第三，占全球9%。隨著老齡化社會的到來，中國正在成為CNS創(chuàng)新藥研發(fā)的熱土，相應的，創(chuàng)新藥CRO服務也進入發(fā)展快車道。而在這個領域中，動脈新醫(yī)藥注意到一家“老牌”創(chuàng)新藥CRO公司——凱斯艾生物。
近40年深耕病理學，2014年走上創(chuàng)業(yè)路
對于醫(yī)學院畢業(yè)的莊永杰來說，選擇病理學專業(yè)絕非“循規(guī)蹈矩”?！斑x擇外科當一名臨床醫(yī)生更符合家人的期待，但病理學是基礎醫(yī)學和臨床醫(yī)學的橋梁，能夠解釋醫(yī)學上的疑問，包括研究疾病的病因發(fā)病機制、病理改變等，也是我的興趣所在?！鼻f永杰說。
凱斯艾創(chuàng)始人 莊永杰
上世紀80年代起，莊永杰就一頭扎進了病理學研究。在國內攻讀完病理學碩士后，又在日本秋田大學獲得病理學博士，后到斯坦福大學進行心血管生物學專業(yè)博士后研究。畢業(yè)后，莊永杰受到斯坦福大學醫(yī)學院副院長邀請，加入KAI Pharmaceuticals，從事臨床前藥學研究。
2011年，KAI Pharmaceuticals被跨國藥企安進收購，讓莊永杰開始思考起未來?！霸趪膺@些年實際能切身感受到國內外制藥領域存在差異，特別是在KAI Pharmaceuticals，我們用6年的時間最終推出一款新藥的經歷，讓我學習收獲了很多?！?/span>
回國后，莊永杰接受昆明一家企業(yè)的邀約繼續(xù)從事臨床前藥理學研究工作，“在國外我?guī)缀踅佑|過所有實驗動物，唯獨沒有接觸過‘猴’”，莊永杰笑道，就這樣，莊永杰先在昆明工作了幾年，“在這幾年的工作中，我認識到臨床前藥理學研究對中國乃至全球的新藥研發(fā)的重要性，也許我可以做一些事情?！?/span>
在莊永杰看來，無論是仿制藥還是創(chuàng)新藥，藥理學評價至關重要。2014年，莊永杰創(chuàng)辦凱斯艾生物（小動物），隨后于2017年創(chuàng)辦珂瑪麒生物（大動物），共同致力于打造小動物+大動物的綜合性臨床前藥效及成藥性評價體系。
開發(fā)多疾病領域數百種疾病動物模型
基于莊永杰在過去新藥開發(fā)中的經驗，凱斯艾生物率先在心血管疾病模型布局，陸續(xù)開發(fā)出免疫性疾病、炎癥性疾病、代謝性疾病、泌尿系統(tǒng)疾病、腫瘤和神經系統(tǒng)疾病等領域數百種疾病動物模型。
在動物實驗中，要對實驗動物進行科學的繁育和嚴格的質量監(jiān)測管理，謹慎選擇疾病動物模型建立方式和使用方法，使動物實驗研究準確無誤更接近真實，其實驗結果具有科學性、重復性及臨床可比性。
2023年4月，CDE發(fā)布《基于動物法則的藥物研究技術指導原則（試行）》，對藥物申報中與疾病相關的動物模型提出了更高的需求。由于疾病的復雜，疾病動物模型的選擇也至關重要，可靠的模型能夠對科學預測藥物的人體效應、從動物數據外推臨床數據等研究項目做出貢獻。
莊永杰告訴動脈新醫(yī)藥，動物種屬、疾病類型和臨床指標都會影響臨床轉化率。“所有的動物疾病模型都要建立在相對健康的動物上，無論是小鼠、大鼠還是大動物，但這樣的模型一定也有缺陷，它不一定能夠真正反映或再現(xiàn)人的疾病一系列的臨床指標，可能只能關注疾病的某一個臨床指標。”
疾病模型構建主要的方式包括自然和誘發(fā)，誘發(fā)方式又分為外科手術及化學誘導。在臨床中，當自然的疾病模型難以尋覓時，需要采用誘發(fā)的技術手段，無論是外科手術還是化學誘導，都需要精準定位以保證疾病模型的穩(wěn)定性。
在外科手術方式上面，莊永杰向動脈新醫(yī)藥介紹了一個關鍵技術——顱內特定部位注射技術。
術中使用顱內特定部位注射技術
在一次干細胞新藥實驗中，顱內精準給藥的精準性給凱斯艾團隊下了難題，通常采用的定位技術為核磁或CT，“但如果只采用核磁技術，無法精準定位骨密度或皮層厚度，僅采用CT也存在定位的問題，后來我們花了一個月開發(fā)了關鍵技術——顱內特定部位注射技術，結合核磁、CT等技術手段，比對各種屬動物骨骼、組織等特定來進行精準定位?！鼻f永杰說。截至目前，凱斯艾生物已經具備多個這樣的專利技術及相關疾病動物模型專利。
另外，基于過去40年的病理學研究，凱斯艾生物還對不同疾病、不同種屬的疾病模型進行標記與記錄，以真正、全面反映疾病?！皢蝹€動物很難反映全面，需要在多個疾病模型中進行驗證，我們重視不同動物在基本狀態(tài)下發(fā)生的一系列病理變化，包括微觀及宏觀層面?！鼻f永杰說。
而在CNS這類較為特殊的疾病當中，莊永杰認為，由于腦結構的不同，相較于小動物，可能大動物更具有參考性，而更大的問題是一些疾病模型可能找不到非常貼合的動物進行實驗。諸如帕金森病、阿爾茲海默癥等CNS疾病，在疾病病理進展上的首要表現(xiàn)為腦萎縮。莊永杰表示，從多年的CNS疾病模型的構建經驗來看，迄今尚未發(fā)現(xiàn)一個動物能夠與人的腦萎縮癥狀完全相同，“要么不萎縮，要么不明顯?！边@也成為CNS疾病模型構建的難點之一。
CNS疾病還面臨更大的問題，在莊永杰看來，“即便是常見CNS疾病腦卒中，其致病機理雖然清晰，但在判定致病原因時仍然面臨困難?！蹦壳?，凱斯艾生物已經在大鼠、犬、猴等模型中成功開發(fā)缺血性腦梗死、出血性腦梗死、帕金森病、阿爾茲海默癥、ALS等多種疾病模型，并可利用病理學及影像學技術進行藥效領域的評價。
合作國內外超300家醫(yī)藥企業(yè)
目前，凱斯艾生物共設立多個研發(fā)服務平臺提供臨床前成藥性評價服務，包括臨床前動物藥理及藥效研究平臺、轉化醫(yī)學平臺、藥代、PK/PD和預毒理實驗平臺、病理學研究平臺、體外藥理學平臺、干細胞醫(yī)療動物實驗模型，合作國內外超300家醫(yī)藥企業(yè)。凱斯艾與如藥明康德、好醫(yī)生、恒瑞醫(yī)藥、艾博生物、霍德生物等知名藥企已建立長期合作關系。
凱斯艾小動物平臺效果圖
據介紹，凱斯艾生物小動物平臺擴建后面積達到近萬平方米，將于年底正式投入使用。該平臺將著力于小動物藥理藥效學研究、非GLP毒理學研究、醫(yī)療器械評價等。同時，凱斯艾生物正在海門臨江生物醫(yī)藥園建設非人靈長類動物實驗基地，“實現(xiàn)從繁育、飼養(yǎng)、實驗一體化，為各類臨床前動物藥理藥效學實驗提供更加完整、有效的實驗動物信息。”莊永杰說。
凱斯艾大動物基地效果圖
在疾病模型方面，除CNS領域外，凱斯艾生物已經構建包括NASH等復雜疾病在內的更多領域疾病模型，以滿足臨床前研究需求。
采訪的最后，莊永杰向動脈新醫(yī)藥坦言，“做藥是件很艱難的事情，可能需要幾年、十幾二十年，這需要我們真正做藥的人一定要保持清醒的頭腦，要有恒心、有堅持。而我們做CRO服務也是一樣的，同樣要有恒心、有真正服務的態(tài)度，為客戶提供真實可靠的數據?！?/span>